신생아 호흡곤란증후군의 폐 표면활성제 치료
Surfactant Therapy in Respiratory Distress Syndrome
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Trans Abstract
Respiratory distress syndrome (RDS) is the leading cause of neonatal respiratory morbidity and mortality. Advancements in neonatal care, along with extended insurance coverage, have resulted in increased utilization of surfactant replacement therapy (SRT) for RDS. This has contributed to a decrease in neonatal mortality. The primary mode of respiratory support in infants with RDS has dramatically changed over the last decades, transitioning from invasive to noninvasive support. Therefore, less invasive surfactant therapy has emerged as a widely adopted approach for SRT, establishing itself as a standard method in preterm infants’ care. This review addresses pulmonary surfactant, from its discovery to application in newborns with RDS. It also reviews the history of guidelines of SRT and health insurance issues. Future studies should evaluate various emerging noninvasive respiratory support modalities along with SRT for the respiratory management of neonates, given the lack of sufficient evidence regarding these approaches.
서 론
폐 표면활성제(surfactant)의 부족증으로 초래되는 신생아 호흡곤란증후군(respiratory distress syndrome, RDS)은 주로 임신 나이 37주 미만의 미숙아에서 볼 수 있는 급성호흡 부전 중의 하나이다(Hong et al., 2020). 미숙아라고 해서 모두 RDS에 이환되는 것은 아니지만, 임신 나이가 낮을수록 그 유병률은 높아지게 되며 한국 신생아 네트워크(Korean Neonatal Network)의 자료를 이용한 연구(Jeon et al., 2022)에 따르면 임신 나이 24-25주에서 98%, 26-27주에서 96%, 28-29주에서 89%의 유병률을 보이며 전세계적으로는 임신 나이 28주 미만에서 60%-80%, 32-36주는 15%-30%, >37주 시 드물게 나타난다(Soll & Morley, 2001).
1990년대 초부터 국내에서는 RDS 치료로 폐 표면활성제를 사용하기 시작하였으며 출생아 수 대비 RDS의 유병률은 증가 추세로 전 출생 아의 1% 이상을 차지하고 있다. RDS로 인한 사망률은 1990년대 40%에서 현재는 10% 미만으로 떨어져 이는 실제로 RDS 유병률이 늘었거나 적극적인 폐 표면활성제 투여를 반영하는 결과라고 할 수 있겠다(Bae et al., 2019; Shin et al., 2020).
폐 표면활성제가 RDS의 치료로 자리 잡은 후에도 폐 표면활성제의 투여 시기와 방법에 대해서는 많은 연구를 토대로한 가이드라인의 변화가 있어왔다(Sweet et al., 2023). 특히, 미숙아에서 기관 삽관을 통한 양압 환기를 지속할 경우 미숙아의 폐가 손상될 위험이 증가한다는 이유로 폐 손상을 줄일 수 있는 방법 중 하나로 비침습적 환기법이 미숙아 RDS의 치료로 도입되었고(Committee on Fetus and Newborn, American Academy of Pediatrics, 2014), 최근에는 비강 내 지속적 양압 환기요법(nasal continuous positive airway pressure, nCPAP)을 일차적으로 적용 받은 환아가 기관 삽관 후 침습적 기계환기기 적용을 받은 미숙아들에 비하여 단기 및 장기적인 예후가 더 좋다는 것이 알려지면서 자발호흡이 있는 미숙아에서는 비침습적 호흡보조를 RDS의 일차 치료로 권장하고 있다(Isayama et al., 2016; Ramaswamy et al., 2020). 다만 비침습적 호흡 보조를 적용 받는 환아가 폐 표면활성제의 투여가 필요할 때 기관 삽관을 하고 폐 표면활성제를 투여해야 하는 문제점이 있어 이러한 문제점들을 극복해보고자(Verder et al., 1999) 양압환기의 시간을 최소화할 수 있는 Intubate-SURfactant Extubate (INSURE)법(Dani et al., 2004), 덜 침습적인 폐 표면활성제 투여법(less invasive surfactant administration, LISA)가 고안되어 (Kribs et al., 2007) 2010년대 중후반부터는 국내외 임상에서 적용되고 있으며 이와 관련된 많은 연구들이 진행되고 있다(Ng & Shah, 2021; Shim, 2017).
저자는 먼저 폐 표면활성제의 구성과 역할에 대해서 알아보고 서론에서 제기한 치료법의 변화와 최신 치료 지견에 대하여 알아보고자 한다.
본 론
1. 폐 표면활성제의 역사
의학에서 표면 장력과 폐 표면활성제를 처음 언급한 것은 1947년 하버드의 소아 병리학자인 Peter Gruenwald으로 aeration에 대한 저항은 공기의 유입을 방해하는 표면 장력이며 폐 표면활성제가 호흡에 필요한 압력을 감소시킨다고 하였다(Gruenwald, 1947). 1959년 Mary Ellen Avery와 Jere Mead 가 현재 RDS라 불리는 유리막질환이 폐의 비정상적인 표면 장력으로 인해 발생한다는 것을 연구로 증명하였고 일부 물질의 부재 또는 늦은 발현과 상관이 있다고 하였다(Avery & Mead, 1959). 하지만 그 연구가 치료법 개발에는 이어지지 못했다. Tetsuro Fujiwara는 미국에서 사람을 대상으로 한 연구가 시작되기 전에 일본에서 1980년에 Lancet에 Surfactant-TA를 10명의 미숙아에게 기도 내로 투여한 결과를 발표했다. 연구에서 미숙아들은 투약 후 평균 동맥 산소압이 증가했으며 흉부 방사선 사진도 개선되었다(Fujiwara et al., 1980). 이후 Natural 폐 표면활성제가 RDS 치료제로 출시되었고 1980년대 후반부터 기도내 폐 표면활성제 투여가 보편적인 신생아 호흡곤란증후군의 치료법이 되었다. 우리나라에서는 1991년에 도입되었으며 1992년부터 국민건강보험 보험급여로 인정되어 몇 가지 약제들이 사용되었고 현재는 3가지의 Nautral 폐 표면 활성제(Infasurf-calfactant, Curosurf-poractant alfa, Newfactan-Bovine surfactant)가 허가되어 사용되고 있다(Bae et al., 2019). 합성 폐 표면활성제에 대한 개발과 연구가 꾸준히 이루어지고 있으나 아직까지는 효과가 Natural 폐 표면활성제에 비하여 좋지 못하여 임상에서 적용되고 있지는 않다(Hallman & Herting, 2023).
2. 폐 표면활성제의 구성
폐포의 상피 세포 중 2형 폐세포는 폐 표면활성제를 합성, 분비하는 폐 세포로 이론적으로 층판소체(lamellar body)가 발현되는 임신 나이 22-24주에 그 기능을 시작하는 것으로 알려져 있다. 폐 표면활성제의 기능은 본질적으로 표면 장력을 낮추어 호기 말에 폐포가 허탈되는 것을 방지하는 것으로 이는 약 90%의 지질과 10%의 단백질의 혼합물로 구성된다(Ma & Ma, 2012). 지질에는 인지질이 80%–90%, 중성 지질이 5%, 콜레스테롤이 포함된다. 인지질은 주로 phosphatidyl-choline 80%, phosphatidyl-glycerol (PG) 5%–10% 및 기타 인지질로 구성된다. 표면장력을 낮출 수 있는 주요 표면활성 인지질로는 dipalmitoyl phosphatidyl-choline (DPPC) 와 PG가 있다. 단백질 성분인 surfactant protein (SP)은 2개의 소수성 단백질인 SP-B와 SP-C와 2개의 친수성 단백질인 SP-A와 SP-D로 구성된다. SP-B와 SP-C는 폐포를 안정화시키는 DPPC의 흡착 및 확산에 중요한 역할을 하는데 SP-B, SP-C와 결합되어 lamellar body로 포장된 인지질은 폐포강 내로 분비된다. 표면막(surface films)이라고 불리는 인지질층은 공기-액체 경계면에 형성되며 SP-B와 SP-C도 이 표면막을 안정화를 시키는 데 도움을 준다. DPPC는 물에 친화력이 있는 친수성 부분과 공기를 향한 소수성 부분을 통해 폐포의 공기-액체 경계면에 흡착되어 표면 장력을 감소시키게 된다(Jeon, 2019)
3. 폐 표면활성제의 이점
수십 년간의 임상 시험과 체계적 고찰들을 통해 RDS가 있는 신생아를 위한 폐 표면활성제 대체 요법(surfactant replacement therapy)의 확실한 이점이 밝혀 졌다. 사용된 투약 전략이나 제품에 관계없이 폐 표면활성제는 뇌신경발달에 대한 부작용 없이 생후 28일에 호흡 보조의 필요성, 폐 공기 누출 위험, 사망률 및 사망 또는 기관지폐 이형성증(bronchopulmonary dysplasia, BPD)의 복합위험도를 감소시키는 것으로 나타났다(Polin & Carlo, 2014). 그러나 출생 시 비침습적 호흡 보조 및 폐 표면활성제 투여를 위한 새로운 기술과 같은 측면의 발전을 고려하여 폐 표면활성제를 어떻게 사용해야 하는 지와 관련된 많은 질문이 남아 있다.
4. 예방적 투여 방법과 선택적 투여 방법
폐 표면활성제의 투여 방법은 크게 예방적 투여 방법과 선택적 투여 방법 두 가지로 나눌 수 있다. 폐 표면활성제 예방적 투여 방법은 RDS 발생 고위험군 미숙아 중 증상의 발현 유무에 관계없이 폐 표면활성제를 조기에 투여하는 것이며, 선택적 투여 방법은 RDS 증상 발생 후 치료 목적으로 폐 표면활성제 투여를 하는 것이다(Rojas-Reyes et al., 2012; Soll & Morley, 2001). 현재 우리나라에서는 선택적 투여 방법과 함께 출생 체중 1,250 g 이하 또는 임신 나이 30주 미만의 미숙아에게 출생 후 2시간 이내에 폐 표면활성제를 예방적으로 1회 투여하는 것을 건강보험급여로 인정하고 있다(급여전환일, 2011년 1월). 하지만, 다기관 임상시험 연구 결과와 체계적 고찰에서는 RDS가 예상되는 (초)미숙아에게 조기 지속적 양압환기(early initiation of nCPAP) 사용과 선택적 폐 표면활성제 투여(selective surfactant administration)를 동시에 적용할 경우 예방적 폐표면활성제 투여보다 더 이점이 있다고 보고하고 있다(Finer et al., 2010). 선택적 폐 표면활성제 투여는 불필요한 기관 내 삽관과 폐표면활성제의 투여를 예방할 뿐만 아니라 사망과 만성폐질환을 감소하였다고 보고하였다. 폐 표면활성제 투여와 관련된 몇몇 나라의 가이드라인 중 가장 대표적인 European Consensus Guidelines는 3년마다 가이드라인을 개정되고 있으며 이 가이드라인에 따르면 2013년도 이후부터는 일률적인 폐 표면활성제의 예방요법보다는 선택적 요법으로 사용할 것을 권장하고 있고 예방적 폐표면활성제 투여보다 조기 선택적 폐 표면활성제 투여(early rescue surfactant)가 원칙이라고(should be standard) 권고한 바 있다(Sweet et al., 2013; Sweet et al., 2019; Sweet et al., 2023) (Table 1).
History of European Consensus Guidelines for surfactant replacement therapy
5. 조기 치료와 지연 치료
RDS에서 폐 표면활성제를 투여하는 시기는 조기(생후 첫 2 시간 이내) 와 지연(RDS가 확립될 때까지, 일반적으로 생후 2시간 이상)으로 나눌 수 있다(Bahadue & Soll, 2012). 이를 비교한 6개의 무작위 시험에 대한 메타분석에서는 조기 폐 표면활성제가 사망률의 유의한 감소, 36주차 BPD, 36주차 BPD 또는 사망, 공기 누출 위험 감소와 관련이 있는 것으로 나타났으며 폐 출혈 위험은 증가하지 않았다. 또는 심한 뇌실 내 출혈. 더 많은 조산아(임신 나이<30주)를 대상으로 한 2건의 임상시험에서도 유사한 결과가 나타났으며, 이는 36주차에 사망률과 BPD 또는 사망을 줄이는 데 있어 조기 치료의 이점을 보여주었다(European Exosurf Study Group, 1992; Plavka et al., 2002). 시기가 아닌, 투여 전 산소 요구량으로 정의된 조기 및 지연 계면활성제를 비교하는 많은 연구에서는 더 낮은 흡입산소농도(fraction of inspired oxygen, FiO2) 0.30-0.50일 때 높은 산소요구량(FiO2 >0.55)일때보다 심각한 증상이 발생하기 전에 더 일찍 폐 표면활성제를 투여함으로써 더 많은 이점을 얻을 수 있음을 시사하였다(Dargaville et al., 2013; Fuchs et al., 2011; Plavka et al., 2002). 이는 특히 산전 스테로이드를 2회 투여 받은 산모에게서 태어난 아이에게서 나타났다. 2007년에 발표된 한 체계적 고찰에서 산소 요구량 기준을 기반으로 한 분석에서는 삽관 및 폐 표면활성제 투여에 대한 더 낮은 기준치(FiO2 ≤0.45)가 FiO2>0.45에 비해 공기 누출 및 BPD가 더 적다는 것을 보여주었다(Stevens et al., 2007). 또한 2개의 대규모 무작위 연구에서는 처음에 nCPAP로 호흡보조를 한 영아에게 FiO2 0.6에 도달할 때까지 폐표면활성제를 투여하지 않은 경우 조기에 삽관 후 폐 표면활성제를 투여한 영아에 비해 기흉 발생이 더 많았다(Morley et al., 2008; Rojas et al., 2009). 2013년부터 유럽가이드라인에서 투여를 고려를 해야 하는 임상정보에 대해서는 임신 나이 26주 미만이면서 FiO2가 0.3을 초과하거나, 26주 이상이면서 FiO2가 0.4를 초과하는 경우라고 했으나(Sweet et al., 2013) 최근 2019 부터는 주수의 기준이 삭제되고 nCPAP PEEP 6 cmH2 O 하 FiO2 0.3 초과 시 투여라고 권고하고 있다(Sweet et al., 2019; Sweet et al., 2023).
6. 비침습적 호흡보조 시의 폐표면활성제의 투여
미숙아에서는 기관 삽관 자체가 혹은 기관 삽관을 통한 양압 환기가 지속될 경우 미숙아의 폐가 손상될 위험이 증가한다(Venkatesh et al., 2011). 미숙아 RDS에서 nCPAP을 일차적으로 적용 받은 환아들이 기관 삽관 후 침습적 기계환기기 적용을 받은 환아들에 비하여 단기 및 장기적인 예후가 더 좋다는 것이 알려지면서 자발호흡이 있는 미숙아에서 nCPAP을 일차 치료로 적용하고 있다(Hillman & Jobe, 2013). nCPAP뿐 아니라 최근에는 nasal intermittent positive pressure ventilation (NIPPV) 등과 같은 다양한 비침습적 호흡보조모드가 고안되어 일차 치료로 적용되기도 한다. 다만 이경우 비침습적 호흡보조를 하던 중에 RDS의 증상 발생한다면 기관 삽관을 하고 폐표면 활성제를 치료 목적으로 투여해야 하는 문제점이 있다. 이러한 문제점들을 극복해 보고자 Verder는 INSURE법을 고안하였고(Verder et al., 1999), 이후에 많은 연구를 통하여 현재 많은 신생아 중환자실에서 비침습적 호흡보조를 받는 미숙아의 RDS 의 치료로 사용되고 있다. 이 INSURE법은 침습적인 기계환기의 빈도와 기간을 줄여 줄 수 있는 것으로 보고되고 있다. 그러나, INSURE법도 기관 삽관을 해야만 폐 표면활성제를 투여할 수 있으므로 기관 삽관의 문제점 및 양압 환기에 의한 폐손상의 문제가 남아 있다(Kolatat et al., 2002). 이에 nCPAP 적용을 받는 중에 기관내관 대신 얇은 카테터를 통해 폐 표면활성제를 투여하면 기계적 환기를 피하고 초기 폐 표면활성제의 이점은 얻을 수 있는 LISA법이 처음 고안되었다(Klebermass-Schrehof et al., 2013; Shim, 2017). 이후 현재는 마질겸자 (Magill's forcep)로 영양관을 삽입하여 투여하는 쾰른법(Cologne method) (Kribs et al., 2007), Dargaville 등이 발표한 영양관 대신 혈관카테더(angiocatheter)를 이용한 호바트법(Hobart method) 또는 minimal invasive surfactant therapy법(Dargaville et al., 2011), 마질겸자를 이용하지 않고 영양관을 삽입하는 방법인 take care 법이 가장 많이 사용되고 있다(Kanmaz et al., 2013). 이러한 LISA법은 기존의 기도 삽관으로 투여하는 방식이나 INSURE 법과 비교하는 연구들이 발표되었는데 LISA법으로 치료한 미숙아들이 교정나이 36주에 사망 또는 BPD의 복합 결과가 발생할 가능성이 가장 낮았다(Isayama et al., 2016). 최근에는 다수의 체계적 고찰과 메타분석 연구가 나와 호흡 보조의 기간 단축, 기관 삽관의 필요성 감소, BPD 또는 사망률 감소와 같은 이점이 재차 확인되었으며(Kesler et al., 2022; Silveira et al., 2024). 근거중심의학을 바탕으로 한 임상 현장에서 더 높은 수준의 증거 기반으로 쓰일 수 있게 되었다. 폐표면활성제의 투여 방법에는 이외에도 후두마스크를 이용한 방법, 분무 주입법 등 다양한 폐표면활성제 투여 방법들이 고안되어 세계 곳곳에서 적용되고있으며 연구가 진행 중에 있다(Abdel-Latif et al., 2024).
7. RDS 이외의 질환에서의 투여
태변흡인증후군(meconium aspiration syndrome, MAS)에서 폐 표면활성제 치료는 부분적으로 태변과 혈장 단백질에 의해 폐 표면활성제가 비활성화되어 발생하는 호흡 곤란을 완화할 수 있고 기도에서 태변 입자를 제거하기 위한 폐 표면활성제로의 세척의 역할이 있어 국내외에서 MAS의 치료법으로 자리 잡았다. 폐 표면활성제 투여 또는 세척은 체계적 고찰에서 체외막산소요법(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)의 필요성 또는 사망/ECMO 필요성의 복합적인 결과를 감소시키는 것과 관련이 있었다(Choi et al., 2012; El Shahed et al., 2007). 우리나라에서는 2016년부터 RDS에서의 투여 기준과 동일한 조건으로 폐 표면활성제가 MAS에서 국민건강보험 보험급여 항목으로 인정되고 있어 임상에서 널리 쓰이고 있다.
결 론
우리나라 신생아 진료의 발전과 보험 급여 적용의 확대로 폐 표면활성제의 투여는 증가 추세이며 이는 신생아 사망률을 유의하게 감소시켰다. 최근에는 미숙아에서 RDS가 있는 경우 기관 삽관 없이 얇은 카테터를 통하여 폐 표면활성제를 투여하는 방법이 사망 또는 BPD의 위험을 낮추는 근거 있는 치료로 입증되어 널리 쓰이고 있다. 보다 나은 미숙아들의 생존과 예후를 위하여 많은 연구를 통해 점차 세부적인 폐 표면활성제 치료방법이 제시되고 가이드라인 또한 변화하고 있으나 다양한 미숙아의 상태에 따른 최적의 치료법이 모두 밝혀진 것은 아니라고 생각한다. 따라서 향후에도 RDS 치료로 가장 적절한 호흡 보조와 폐 표면활성제의 투여법에 대한 근거 수준 높은 연구를 토대로 한 치료가 실제 임상에서도 이루어 지기위해서는 위해서는 다기관에서 시행하는 대규모 표본의 전향적인 코호트 연구와 보험 급여 인정 기준과 같은 제도적 변화가 함께 필요하다.
Notes
저자는 이 논문과 관련하여 이해관계의 충돌이 없음을 명시합니다.